天氣越來越冷，又到了“早上不想起，晚上不想睡”的季節！結束了一天的忙碌工作，躺在溫暖的被窩里，拿起手機刷起來的那一刻，時間才真正的屬于自己。等到緩過神來，“早睡計劃”又又又泡湯了......

中國人的最新調查顯示，我國居民整體睡眠質量欠佳，有59%的人存在失眠癥狀，另有28%的人群夜間睡眠時長甚至不足6小時。睡眠不足，比如睡眠時間短或失眠癥狀，已成為當代人的一大通病，折磨著中國超3億人口。

睡眠不足可謂是健康的“慢性殺手”，會增加免疫病理學相關的多種疾病風險，包括心血管代謝、神經退行性、自身免疫病以及部分癌癥。

先前開展的研究表明，當參與者的睡眠被限制或完全剝奪之后，能觀察到核因子κB（NF-κB）信號通路被激活，表現為外周血液循環中白細胞介素-6（IL-6）水平增加、單核細胞IL-6表達增加，以及血液中C反應蛋白（CRP）水平增加。

簡言之，炎癥是睡眠不足導致上述慢性疾病的潛在機制之一；而反過來說，想要緩解睡眠不足帶來的負面健康后果，一個可行的辦法就是：從改善炎癥入手。

提及抗炎，就不得不請出咱們的老朋友——阿司匹林（Aspirin）了！

近日，來自哈佛醫學院的研究團隊發現，低劑量的“百年神藥”（約75-125mg/天）能夠減輕睡眠不足帶來的炎癥反應，包括減少IL-6的表達，降低血清CRP水平，并抑制環氧合酶COX-1/COX-2雙陽性細胞的數量等。沒想到，阿司匹林還成了夜貓子的“救星”？

DOI: 10.1016/j.bbi.2024.07.023

“百年神藥”阿司匹林

睡眠不足時的炎癥克星

一切還要從1897年說起，自德國化學家費利克斯·霍夫曼首次制備成阿司匹林以來，至今已有百余年的歷史。

阿司匹林，又稱乙酰水楊酸（ASA），作為首個被發現的非甾體類抗炎藥，ASA可謂是當今世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥物。數據顯示，全球每年消耗的阿司匹林約5萬噸，合藥片1200-5000億片，甚至在臨床上被稱為“萬能藥”。

近年來，越來越多的研究發現了阿司匹林的新臨床用途，比如治療痛風、彌散性血管內凝血、代謝性肥胖、糖尿病及其周圍神經病變、腹瀉、脂肪肝等等。（詳情可見：）

從機制上來看，低劑量ASA已被證明能夠從多途徑產生抗炎效果，包括抑制COX-1/COX-2酶的COX途徑、以減少促炎細胞因子反應為核心的NF-κB途徑，以及調節特異性促炎癥消退介質（SPM）產生的炎癥解決途徑。

既然低劑量ASA能夠從多途徑實現抗炎，那么“萬能藥”是否也能改善睡眠不足帶來的各種炎癥反應呢？

連續5晚僅睡4小時

低劑量ASA會產生怎樣影響？

這個問題引起了哈佛研究團隊的好奇，他們設計了一項隨機雙盲交叉設計，納入的46名參與者被隨機分到三種方案中任意一個，三組分別為：睡眠不足+低劑量ASA組、睡眠不足+安慰劑組、正常睡眠+安慰劑組。

以睡眠不足+低劑量ASA組為例，也就是最主要的試驗組。

正式試驗開始之前，有14天的家庭檢測階段。在這2周的時間里，參與者得好好睡覺，每天都睡滿8小時（23:00-7:00）。

在試驗開始階段，參與者有2個晚上可以好好睡一覺，他們被要求睡滿23點至7點的8個小時，用于適應和基線測量。緊接著的5個睡眠不足的夜晚，他們只能在凌晨3點睡并在7點起來，連續5天只睡4個小時，聽起來確實很痛苦。在此之后，有3天的恢復期，睡眠又回歸正軌。

低劑量ASA給藥控制在每天81mg，參與者會在每晚22點服用阿司匹林藥片。而之所以選擇夜晚服用ASA，也是經過研究員的深思熟慮的——有研究顯示，睡前服用低劑量ASA比早上醒來之后服用更有益，能夠有效減少晨間血小板聚集、降低24小時平均血壓以及減少尿液中皮質醇和兒茶酚胺水平。

在整個實驗階段的第3天、第8天和第10天，參與者接受了血液采樣、睡眠多導圖記錄和感覺測試。

另外兩組就很好理解了，睡眠不足+安慰劑組就是將低劑量的ASA替換成安慰劑；正常睡眠+安慰劑組則每晚都好好睡覺，同時服用安慰劑。

試驗設計

雙途徑實現抗炎

效果接近于好好睡覺

事實上，服用阿司匹林并不會改變參與者的睡眠，無論是睡眠開始潛伏期（SOL，即從上床準備睡覺到真正入睡所經過的時間）和睡覺后清醒時間（WASO，即在入睡后到第二天早上醒來之間清醒的總時間），還是睡眠效率（SE，即實際睡眠時間與躺在床上準備睡覺的總時間之間的比例）都與安慰劑組沒有差異。

仔細觀察恢復期，還會發現低劑量ASA甚至改善了睡眠，包括睡著之后醒來時間的下降和睡眠效率的上升。整體來看，安全性還是有保障的。

三組之間的睡眠情況差異

接下來就到了關鍵環節：“百年神藥”阿司匹林會如何改善炎癥呢？

從NF-κB途徑切入，研究者觀察到單核細胞中脂多糖刺激下的IL-6表達存在明顯的條件 × 天數的交互作用效應。

具體來說，在連續五晚睡眠不足之后，IL-6飆升至最高值，但在恢復期又降至很低的水平。而如果熬夜的同時還服用了阿司匹林，效果就會大不一樣——低劑量的ASA減少了睡眠不足引起的脂多糖（LPS）刺激單核細胞中IL-6表達的上升，從而使人體內IL-6水平的波動接近于正常睡眠組。

有意思的是，ASA并沒有改變未刺激的單核細胞中IL-6表達。也就是說，服用阿司匹林不會影響正常基線炎癥介質水平，而是針對性地抑制了睡眠不足帶來的炎癥反應，簡直是“天選”的睡眠不足的炎癥克星！

反觀CRP水平，與先前報道的情況略有不同，在本項研究中，睡眠不足沒有影響人體內的CRP水平。然而，服用小劑量阿司匹林的情況下，熬夜之后的CRP水平顯著降低，甚至低于正常睡眠組。

ASA對NF-κB途徑的影響

類似的，從COX途徑來看，睡眠不足影響了人體內LPS刺激下的總COX-2水平，導致該數值明顯升高，而服用ASA可逆轉這一效果。

最大的差異出現在LPS刺激下COX-1/COX-2雙陽性單核細胞的水平。在睡眠不足的情況下，LPS刺激的COX-1/COX-2共表達單核細胞顯著增加；但補充了ASA之后，該數值明顯下降且接近“正常睡眠”的情況。

令人驚訝的是，即使熬夜后恢復正常睡眠了，睡眠不足+安慰劑組的LPS刺激的COX-1/COX-2共表達單核細胞依然高于另兩組，可見短短5天的熬夜“后勁很大”。

研究者表示，與單陽性細胞相比，雙陽性或多功能免疫細胞往往更能說明問題，更具反應性和功能性。因此，COX-1/COX-2雙陽性單核細胞水平的降低，很好地反映出小劑量“百年神藥”對睡眠不足的抗炎作用。

ASA對COX途徑的影響

綜上所述，睡眠不足會從NF-κB（負責促炎細胞因子和CRP的表達）和COX（掌控促前列腺素的形成）兩大途徑導致炎癥的發生，但小劑量ASA能夠減少促炎通路的激活，表現為降低了LPS刺激的單核細胞中IL-6表達和血清CRP水平，同時減少LPS刺激的單核細胞中COX-1/COX-2雙陽性細胞的數量，從而緩解熬夜帶來的炎癥損傷。

因此，在你不得不熬夜的情況下，阿司匹林稱得上是“健康衛士”，具有減少炎癥和支持恢復性睡眠的潛力。但也要記住，阿司匹林并不是萬能的，保證充足的睡眠才是王道，千萬不要“本末倒置”了。

注：僅作為文章解讀，不作藥物推薦。