2023年7月以來，中國各地肺炎支原體的感染率逐月攀升，逐漸引起了大眾的關注，這個小小的病原體也從不被人注意的角落走到了大眾的視野前。面對細菌病毒，大家都非常熟悉，那么，肺炎支原體是細菌嗎？還是病毒？它究竟是怎樣的一個病原？今天，就讓我們一起來了解這種特殊的病原體吧。
肺炎支原體的發現
說到肺炎支原體之前，我們要先提到一種臨床綜合征“非典型肺炎”。上個世紀40年代，臨床醫生們發現了一些得了肺炎的病人，患者有頭痛、發熱、咳嗽等肺炎的臨床表現，但是臨床樣本無用常規的細菌革蘭氏染色以及培養的方法進行檢測和鑒定。鑒于當時無法明確究竟是什么病原引發的，為了將其與傳統的也就是典型的細菌性肺炎相區別，故將其命名為“Atypical Pneumonia”1942年，美國科學家伊頓Eaton等人用收集自78例非典型肺炎患者的呼吸道樣本感染大鼠，發現大鼠出現了肺炎的表現，他認為這是一種“Atypical pathogen”，并將其命名為“伊頓因子”。在后來的很長一段時間內，臨床醫生和科學家們都認為伊頓因子是一種流感樣病毒，雖然科學家們發明了很多的檢測這種非典型病原體的檢測方法，但是伊頓因子的神秘面紗一直沒有被揭開。直至1961年，美國科學家在含有馬血清和酵母的培養上培養出了這種病原體，這種長得像“油煎蛋”菌落的病原終于被揭開了神秘的面紗。在1962年，這種多年來被誤認為是流感樣病毒的“伊頓因子”終于有了自己的名稱-肺炎支原體。
首都兒科研究所曹玉璞教授是國內肺炎支原體研究的先驅者
讓我們再將目光放回到上世紀70年代的中國，這個時期，我國的醫學水平還較為落后，針對肺炎支原體，國內的研究還處于零的階段。1977年，時任首都兒科研究所細菌學研究室主任的曹玉璞教授臨危受命，主持衛生部“小兒肺炎支原體感染”的研究課題，開始了肺炎支原體的相關研究。她從丹麥引進了肺炎支原體國際標準菌株，參考文獻自行研制了國內肺炎支原體培養基，首次在我國建立了肺炎支原體培養方法。1979年，一名患肺炎伴嚴重貧血患兒引起了大家的關注，這位血色素只有6g的患兒讓臨床大夫們的不知如何下手。曹玉璞教授查閱國內外資料，直覺這是肺炎支原體感染，于是她帶領科室成員驅車100公里趕到患兒住所進行采樣，從血清學和病原學兩方面確診了這例患兒支原體肺炎的診斷，并從患兒的咽拭子標本中分離出的我國第一株肺炎支原體臨床株。這讓大家對肺炎支原體又有了新的認識，自此，我國對肺炎支原體感染的研究也邁入了高速發展的階段。
曹玉璞，首都兒科研究所，微生物學家，1920-2017
肺炎支原體的形態與結構
自1962年肺炎支原體被發現以來，國內外的學者對其做了大量的研究，它的真實面貌也逐漸展現在了我們的面前。眾所周知，細菌一般都有典型的細胞壁、細胞膜和細胞核的結構。但令人驚訝的是，雖然肺炎支原體也是細菌，但它卻沒有最外層的細胞壁的結構。而且它的細胞大小只有0.1-0.2um，相當于一根頭發直徑的六百分之一。由于它的大小比正常的細菌小的多，很難用普通光學顯微鏡觀察到。如果將它放在電鏡下進行觀察，就會發現這種病原體具有一個典型的尖端樣的結構，我們將其稱之為“粘附細胞器”。不要小看這個結構，這可是肺炎支原體致病的重要武器，它通過這種吸盤樣的尖端樣結構牢牢粘附在人體的呼吸道表面，還可以像蚯蚓一樣在呼吸道細胞表面進行滑行，從細胞攝取營養并進行對呼吸道細胞造成損傷，同時也讓其很難被清除，進而導致慢性感染。因此，肺炎支原體通常通過有癥狀患者密切接觸后通過“呼吸道飛沫”傳播。肺炎支原體可引起任何年齡人群的感染，是兒童社區獲得性肺炎的重要病原體。
肺炎支原體的生長與繁殖
病原體都要進行生長和繁殖來不斷壯大和擴散自己，肺炎支原體也不例外。這種狡猾的微生物有自己獨特的生存方式?？茖W家們在1996年完成了肺炎支原體的基因組測序工作，發現它的基因組大小只有大腸桿菌的五分之一。在進化的過程中，肺炎支原體把自己的基因組精簡到了極致，僅僅保留了維持基礎生命代謝所需的基因，這也導致了這種小巧的病原體無法獨立在體外生存，必須要寄生在我們人體的細胞上。科學家們需要提供營養非常豐富的培養基才能在體外對它進行培養，這也是肺炎支原體體外生長極為緩慢的原因--普通的細菌15分鐘就可以繁殖一代，肺炎支原體1-6h才繁殖一代。這種苛刻的培養條件和緩慢的生長速度令廣大臨床醫生們也深感無奈，這也是其在被發現后的20年才被人工培養出來的重要原因。
肺炎支原體的致病機制與治療
每種病原菌都有自己的“利器”來進行攻擊，肺炎支原體在粘附在人類的呼吸道上皮細胞后，首先與呼吸道的細胞膜發生融合，通過自己的各種水解酶，核酸酶對造成損傷細胞，同時，肺炎支原體可以產生一些毒素類蛋白或者細胞因子，如一種叫做CARDS的社區獲得性呼吸窘迫綜合征毒素等，直接對細胞造成損傷。由于肺炎支原體研究的起步較晚，目前還有許多潛在的致病機制等待探索。前面我們提到，肺炎支原體缺乏細胞壁成分，這也就導致了目前市場上針對細胞壁的治療藥物無法發揮作用，例如β內酰胺類抗生素等。因此，只有大環內酯類、四環素類和喹諾酮類抗生素可以用于治療。
肺炎支原體的實驗室診斷
實驗室檢測能幫助我們判斷是否有肺炎支原體感染，對于細菌來講，培養法是檢測的“金標準”，能在培養基上看到菌落是最直接的證據。但如上所說，肺炎支原體的生長速度極為緩慢，通常臨床標本從培養到看到細菌的生長需要2-3周甚至更長的時間，因此，這種方法雖然是金標準，但是在臨床檢測上是無法應用的，目前大多數用于科學家開展研究使用。
目前在大多數的基層醫院開展的肺炎支原體的檢測方法是血清學檢測方法，也就是我們在檢測報告單上經?？吹降摹胺窝字гwIgM陽性/陰性”的檢測結果了。這種檢測方法主要是是針對肺炎支原體感染后產生的抗體進行檢測，由于操作簡便，采集指尖血就可以檢測，是目前肺炎支原體主要的檢測方法，但是由于抗體的產生通常需要兩周左右，所以存在許多肺炎支原體感染的病例在感染后的前兩周內由于還沒有產生足夠高的抗體水平，這個時候檢測抗體的時候是陰性結果，容易導致許多病例沒有被正確檢出。
核酸檢測是目前肺炎支原體推薦的檢測方法，這種檢測方法我們在新冠感染期間已經非常熟悉了，采集口咽或鼻咽拭子即可用于PCR的檢測。隨著科學的發展，核酸檢測的方法操作也變得較為簡單，加之檢測的敏感性和特異性較好，PCR檢測已成為臨床上廣泛使用的診斷方法。
肺炎支原體的基因型與流行
任何生命體都不是完全一樣的。從外表來看，肺炎支原體這個大家族的成員彼此似乎沒有差異，但是科學家們對它的基因組和其他特征進行分析發現，其中一個重要的粘附蛋白-P1蛋白的差異較大。根據P1蛋白種類的不同，肺炎支原體可以被分為兩大類，我們將其稱之為1型和2型。對病原進行分類的意義非常重要，由于我們的人體在感染不同型別的肺炎支原體后也會產生不同的抗體，因此，科學家們推測每隔3-7年出現的肺炎支原體的周期性流行可能與一個基因型向另外一個基因型的轉變有關，暴露于一個基因型可能會引起短暫的群體免疫從而清除該基因型的感染，另外一種基因型卻會趁機緩慢占據優勢，直至演變出下一次流行。在同一大環境下，兩個基因型是可以共同流行的。
通過上面的介紹，我們對肺炎支原體是不是有了一個新的認識呢？人類與病原微生物的多年以來一直在進行著此消彼長的斗爭。雖然肺炎支原體比較狡猾，但是我們人類強大的免疫系統定能戰勝它！
作者：袁靜 研究員 首都兒科研究所 細菌學研究室 主任
薛冠華 研究員 首都兒科研究所 細菌學研究室 副主任
閆超 副研究員 首都兒科研究所 細菌學研究室
趙漢青 衛生副主任技師 首都兒科研究所 細菌學研究室
