近日，一名游客在海南省三亞市被蛇咬傷后不幸離世。這場意外引發(fā)公眾對抗蛇毒蛋白血清產能不足問題的關注。
其實相較于抗蛇毒蛋白血清，在全球范圍內，有一種藥物更加稀缺——罕見病藥物。已知的罕見病已超過7000種，患者總數(shù)超過3億，但其中僅有不到10%的疾病擁有獲批的治療藥物。在我國，罕見病患者人數(shù)已突破2000萬，且每年新增患者超20萬。
罕見病不僅種類繁多，而且多數(shù)患者病情嚴重、診斷困難。然而，由于患者群體規(guī)模小、藥物研發(fā)成本高昂、市場回報有限，制藥企業(yè)往往缺乏研發(fā)動力。這類藥物也因稀缺而被稱為“孤兒藥”。
面對罕見病患者群體，如何打破市場惰性，破解“孤兒藥”的研發(fā)與供應困境，已成為全球性挑戰(zhàn)。
罕見病藥物研發(fā)面臨困難
6月23日，湖南長沙一處公園草地上，4歲的男孩佳佳在努力追趕小伙伴們的步伐。
“比起患病初期的笨拙，他現(xiàn)在已經跑得相對輕快了。”佳佳媽媽屈曉燕對科技日報記者說。
佳佳1歲時被確診杜氏肌營養(yǎng)不良癥。這是一種因抗肌肉萎縮蛋白缺失而導致的遺傳性疾病。我國目前還沒有治療該疾病的特效藥，只能依賴波尼松等激素藥物延緩病情。
“2023年，國外出了一種迷你蛋白，藥效不錯，但一次性用藥花費高達320萬美元。”屈曉燕說，國外這幾年還研發(fā)出幾款“跳躍藥”，對孩子治療都有幫助，可價格都很昂貴。
“天價”藥費，是因為國內罕見病藥物研發(fā)和上市進程緩慢、藥物種類較少，患者不得不依賴高價進口藥物。
創(chuàng)新藥研發(fā)是一場耗資巨大、曠日持久的拉鋸戰(zhàn)。通常，一款新藥從立項到上市需要投入超10億美元，歷經10—15年的漫長周期，跨越藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗及獲批上市四個階段。
創(chuàng)新藥研發(fā)面臨重重困境，而研發(fā)罕見病藥物的難度更大。長期以來，國內藥企對“孤兒藥”研發(fā)積極性普遍不高，這背后有多重原因。
“基礎研究能力相對薄弱，國內針對部分致病新基因和機制的原創(chuàng)性研究仍較少，新靶點發(fā)現(xiàn)不足，導致早期研發(fā)門檻較高。”湖北省罕見病醫(yī)學中心主任、華中科技大學同濟醫(yī)學院教授羅小平說。
亟待完善的患者注冊登記體系，也制約著罕見病的深入研究。罕見病患者數(shù)量稀少、分布廣泛，長期以來缺乏全國性、多中心協(xié)同運作的系統(tǒng)化注冊登記平臺。這不利于臨床研究樣本的組織，也難以形成自然史數(shù)據(jù)的全面積累。
8年前，南開大學化學學院教授、天津尚德藥緣科技股份有限公司創(chuàng)始人陳悅曾帶領團隊研發(fā)腦膠質瘤藥物。然而，他們目前考慮暫停國內臨床研究，將國內開發(fā)重點轉移到小細胞肺癌腦轉移瘤藥物。原因就是肺癌患者基數(shù)大，臨床試驗招募更快，新藥上市更快。這也有利于應對資本寒冬，滿足投資人偏好。
不僅是中國，全球“孤兒藥”研發(fā)都面臨類似的困難。
在羅小平看來，企業(yè)在投入方面的謹慎很好理解，因為“孤兒藥”研發(fā)成本高、周期長、商業(yè)回報不確定。加之我國罕見病研究起步較晚，其藥物研發(fā)、引進、生產、銷售等環(huán)節(jié)，都缺乏足夠支持。
“我們也得兼顧滿足投資人的期望。”陳悅告訴記者，“國外患者較少，但相關藥物上市后的銷售價格通常是普通藥物的數(shù)倍以上，因此企業(yè)對于在海外研發(fā)針對罕見病的新藥，意愿要高得多。”
創(chuàng)新藥與仿制藥雙軌并舉
罕見病發(fā)病機制復雜多樣，普通藥物很難發(fā)揮作用。基于對疾病發(fā)病機制的深入研究，創(chuàng)新藥可較高效發(fā)揮作用。因此，每一款原研“孤兒藥”的上市，都為一個深陷困境的罕見病患者群體燃起了希望之燈。
6月14日，記者走進武漢紐福斯生物科技有限公司實驗室，儀器設備在高速運轉，研發(fā)人員正專注于藥品的生產監(jiān)測。
“我們自主研發(fā)的首款1類創(chuàng)新藥紐惟佳，在國內即將完成三期臨床試驗，預計今年獲批上市。”公司創(chuàng)始人李斌告訴記者，從發(fā)起臨床試驗到現(xiàn)在，他們已走過14個寒暑。紐惟佳是一款治療眼部罕見疾病——ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經病變的藥物。這種疾病多發(fā)于14—21歲的男孩，患者表現(xiàn)為雙目視力受損至失明，目前臨床上尚無有效療法或治愈手段。
面對國內較長的審批周期，一些創(chuàng)新藥企選擇“先外后內”的全球化開發(fā)路徑：布局全球多中心臨床，先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“美國FDA”）批準的罕見病資格和優(yōu)先審評券資格證，在海外上市，再引進國內補充臨床數(shù)據(jù)，加快在國內的上市進程。
就在2024年底，武漢光谷中源藥業(yè)的VUM02注射液獲得美國FDA“孤兒藥”資格認定，這是一種用于治療急性移植物抗宿主病的藥物。值得一提的是，漸凍癥抗爭者蔡磊與中美瑞康攜手推進的第二款小核酸藥物，也獲得美國FDA授予的“孤兒藥”資格。
創(chuàng)新藥研發(fā)成本高、周期長，怎樣才能進一步打破患者“無藥可用”的僵局？如果說創(chuàng)新藥是主動“開辟航道”，那么仿制藥就是“借船出海”。
難治性癲癇作為一種罕見病，困擾著全國約6萬名患者。此前，其“救命藥”氯巴占一直依賴限量進口，價格居高不下。2024年底，宜昌人福藥業(yè)公司生產的首個國產氯巴占成功進入國家醫(yī)保藥品目錄。這種仿制藥每片的價格僅為2.11元。
仿制藥的生產提高了藥物的可及性，其通過模仿原研藥的化學結構和藥理作用，能夠以較低的成本生產，從而顯著降低患者的治療費用。
“雖是仿制藥，但在技術上也有不小突破。”宜昌人福藥業(yè)公司總工程師李莉娥說，仿制藥并非簡單的復制，也需要在生產工藝、質量控制等方面進行創(chuàng)新。綜合考慮成本、環(huán)保等因素，研發(fā)團隊自主設計了全新的合成路線，杜絕了生產過程中的危險工藝。研發(fā)團隊對原料藥合成中產生的雜質進行全面研究，充分保障產品安全性，使其產品在質量和療效方面均能達到國際原研水平。
“科普同樣是推動‘孤兒藥’研發(fā)的關鍵力量。”湖南省蔻德罕見病關愛中心原總監(jiān)戴俊武說，“罕見病醫(yī)生比罕見病人更罕見。”這背后是醫(yī)生對罕見病的關注度和了解程度仍有待提升。讓更多醫(yī)生有意識地了解罕見病，不僅可以縮短罕見病的診斷時間，降低誤診率，還有助于發(fā)現(xiàn)更多罕見病樣本，為后續(xù)“孤兒藥”的研發(fā)提供有力支持。
出臺支持政策提升研發(fā)動力
隨著我國罕見病患者數(shù)量不斷增多，各方對于相關藥物的需求愈發(fā)急切。而這些患者中，兒童占比達到一半。
據(jù)統(tǒng)計，2018年至2022年，我國累計批準了43種罕見病治療藥物，涵蓋23種罕見病；2023年，國家藥監(jiān)局批準了45個罕見病用藥品種，其中18個具有兒童適應證。
記者了解到，我國目前政策支持力度持續(xù)增強，尤其在兒童罕見病藥物可及性方面已有一定突破。
雖然國內“孤兒藥”的研發(fā)在品種覆蓋面、技術路徑和上市效率等方面均有所提升，但相比于發(fā)達國家仍有差距。近年來，國家藥監(jiān)局已出臺多項優(yōu)先審評政策，但“孤兒藥”的審批機制、超說明書用藥規(guī)范等還需進一步完善。“比如，審批路徑仍有優(yōu)化空間。”羅小平說。
陳悅介紹，國外為“孤兒藥”設有特殊的政策“工具箱”，可有效提升企業(yè)研發(fā)動力。
記者了解到，過去數(shù)十年，美國FDA通過“孤兒藥”認定、快速通道、加速審批、優(yōu)先審評和突破性療法等五種特殊認定和審評途徑，顯著縮短了治療嚴重疾病和罕見病新藥的研發(fā)與審批周期，加快了對嚴重疾病的藥物研發(fā)，給患者更快地帶來臨床獲益。
歐盟則通過“市場獨占權”實現(xiàn)正向激勵。市場獨占，通常被認為是“孤兒藥”研發(fā)最重要的激勵因素，旨在平衡新藥創(chuàng)新和仿制藥之間的關系。在歐盟地區(qū)，滿足條件的藥品可以獲得10年的市場獨占權。如果相關產品滿足兒童藥的開發(fā)標準，還可以在10年的基礎上再延長2年，以此保障研發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新收益。
“我們可以建立多方共付機制和‘醫(yī)保+商保+慈善’分層支付模式，同時優(yōu)化審批流程和市場獨占期。”中南大學湘雅三醫(yī)院神經內科主任張如旭說，希望由政府牽頭搭建“罕見病創(chuàng)新聯(lián)盟”，聯(lián)合藥企、高校和患者組織共建研發(fā)平臺。同時，希望政府為罕見病藥物研發(fā)企業(yè)提供稅收減免政策。
“改善‘孤兒藥’研發(fā)困境，需要多部門協(xié)同發(fā)力，出臺系統(tǒng)性支持政策。”羅小平建議，加強基礎研究與轉化平臺建設，加大對罕見病致病基因、分子機制、疾病模型等原創(chuàng)性研究的投入，推動產學研協(xié)同創(chuàng)新，鼓勵跨學科交叉合作；優(yōu)化審批與準入機制，借鑒美國、歐盟的立法經驗，完善“孤兒藥”專屬審評審批綠色通道，探索適度的市場獨占期、稅收優(yōu)惠和醫(yī)保保障等激勵政策。
羅小平還強調，應推動人工智能與前沿技術應用，借助深度學習模型挖掘非編碼區(qū)的致病變異，提高遺傳診斷率，在為“孤兒藥”研發(fā)提供新靶點的同時，提升人群匹配精準度。
“每個人都有可能是某些隱性遺傳病的攜帶者。”中信湘雅遺傳中心主任譚躍球說，對于高度懷疑患有遺傳性罕見病的人群，應進行遺傳學檢測，明確病因，并在此基礎上指導治療和生殖干預，這將顯著降低家庭中罕見病患兒的再發(fā)風險。
目前，我國已發(fā)布罕見病立法相關研究報告。對此，羅小平呼吁，盡快推動罕見病專屬立法的出臺，統(tǒng)籌科研、審批、醫(yī)保、用藥指導等多層面工作，讓罕見病患者早日迎來曙光。
